腎病臨床試驗指導(dǎo)原則（征求意見稿）
2018-01-26
使用原則
本指導(dǎo)原則適用于10歲以上腎病患者特定全營養(yǎng)配方食品臨床試驗。
本指導(dǎo)原則主要包括臨床試驗的試驗?zāi)康摹⑹茉囌哌x擇、退出和中止標(biāo)準(zhǔn)、試驗樣品要求、試驗方案設(shè)計、觀察指標(biāo)、結(jié)果判定、數(shù)據(jù)統(tǒng)計與管理等，為腎病全營養(yǎng)配方食品的臨床試驗設(shè)計、實施、評價提供指導(dǎo)。
本指導(dǎo)原則是腎病全營養(yǎng)配方食品臨床試驗研究時需要考慮的一般性原則，供各方參考。除《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品注冊管理辦法》《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》等相關(guān)法規(guī)文件中所規(guī)定的，不要求申請人必須強制執(zhí)行。如果申請人根據(jù)所申請注冊腎病全營養(yǎng)配方食品的產(chǎn)品配方、營養(yǎng)特點、特殊醫(yī)學(xué)臨床效果和前期研究基礎(chǔ)，提出超出本指導(dǎo)原則的研究設(shè)計，并且能夠有充分的科學(xué)依據(jù)說明其科學(xué)性和合理性，同樣可進(jìn)行臨床試驗研究并獲得認(rèn)可。
一、試驗?zāi)康?/div>
腎病全營養(yǎng)配方食品是為滿足腎病患者對營養(yǎng)素或膳食的特殊需要，專門加工配制而成的食品。產(chǎn)品配方特點是在相應(yīng)年齡段全營養(yǎng)配方食品基礎(chǔ)上，依據(jù)腎臟病病理生理特點，對部分營養(yǎng)素進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，可以作為單一營養(yǎng)來源滿足腎病患者的營養(yǎng)需求。試驗?zāi)康闹饕牵?/div>
（一）安全性研究
主要識別產(chǎn)品在使用過程中是否存在由產(chǎn)品本身及置營養(yǎng)管等造成的不良反應(yīng)，以及與產(chǎn)品相關(guān)和（或）可能相關(guān)的其他不良事件或嚴(yán)重不良事件。
（二）營養(yǎng)充足性研究
驗證產(chǎn)品是否能為腎病患者提供合理、有效的營養(yǎng)素，維持良好的代謝狀況及人體所需各種營養(yǎng)成分的平衡，維持或改善腎病患者的營養(yǎng)狀況。臨床研究重點觀察腎病患者血液學(xué)營養(yǎng)指標(biāo)和（或）機體成分等國際公認(rèn)的營養(yǎng)學(xué)評價指標(biāo)。
（三）特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果研究
證實產(chǎn)品有利于維持腎病患者腎功能、殘余腎功能等或（和）減少疾病相關(guān)的并發(fā)癥。
二、受試者選擇
（一）入選標(biāo)準(zhǔn)
不同類型或同一類型的不同階段、不同代謝狀況的腎病患者對營養(yǎng)素和能量的需求不同，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品配方特點和臨床研究目的合理選擇受試人群。為更好明確試驗用樣品的營養(yǎng)作用和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果，在同一臨床研究中應(yīng)盡可能納入相同類型的患者。建議受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)為：
1.年齡10歲以上，男女及民族不限；
2.經(jīng)臨床或（和）病理診斷確診為腎病的患者，且與試驗用樣品設(shè)定適用人群相同；
3.可耐受腸內(nèi)營養(yǎng)者；
4.自愿同意并簽署知情同意書者。
（二）排除標(biāo)準(zhǔn)
符合下列任何情形，均排除進(jìn)入試驗。
1.不能耐受腸內(nèi)營養(yǎng)的患者；
2.有嚴(yán)重影響試驗用樣品消化吸收疾病的患者；
3.正在使用其他可能影響試驗效果的營養(yǎng)制劑的患者；
4.未簽署知情同意書；
5.研究者認(rèn)為不適于參加本研究的患者。
三、退出和中止標(biāo)準(zhǔn)
（一）退出標(biāo)準(zhǔn)
1.試驗前事件或不良事件（AE）；
2.嚴(yán)重違背研究方案；
3.失訪；
4.受試者或其法律代表人（諸如父母或法律監(jiān)護(hù)人）撤回知情同意書；
5.研究終止；
6.研究者認(rèn)為受試者未能從研究中獲益，以及繼續(xù)參加研究將導(dǎo)致受試者面臨不可接受的風(fēng)險；
7.其他需要退出的情形。
（二）中止標(biāo)準(zhǔn)
1.試驗過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件；
2.試驗中發(fā)現(xiàn)試驗方案有重大失誤，難以評價研究效應(yīng)；
3.試驗中設(shè)計好的方案，在實施中發(fā)生了重大偏差，再繼續(xù)下去，難以評價研究效果；
4.試驗中研究者發(fā)現(xiàn)效果太差，甚至無效，不具有臨床價值；
5.申辦者要求中止（如經(jīng)費原因、管理原因等）；
6.其他需要中止的情形。
四、試驗樣品要求
（一）試驗用樣品：擬申請注冊的腎病全營養(yǎng)配方食品。
（二）對照樣品：已獲批準(zhǔn)注冊的腎病全營養(yǎng)配方食品，或已獲批準(zhǔn)注冊的全營養(yǎng)配方食品或相應(yīng)類別腸內(nèi)營養(yǎng)制劑。
五、試驗方案設(shè)計
（一）試驗方法
應(yīng)當(dāng)采用隨機對照試驗，并采用盲法進(jìn)行試驗。如采用其他試驗設(shè)計，需提供無法實施隨機對照試驗的原因、試驗的科學(xué)程度和研究控制條件等依據(jù)。依據(jù)對照樣品的選擇，采用優(yōu)效或非劣效性檢驗。
（二）試驗分組
按照隨機分組原則分配入試驗組與對照組。試驗組和對照組有效例數(shù)原則上不少于100例，且脫失率不高于20%。具體病例數(shù)應(yīng)根據(jù)臨床研究的主要研究終點選擇合適的統(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行估算。
（三）試驗周期
試驗周期原則上不少于4周。
（四）攝入量和攝入途徑
成人患者總能量25~35kcal/kg·d，可根據(jù)年齡、體質(zhì)指數(shù)等適當(dāng)調(diào)整能量系數(shù)；兒童和青少年應(yīng)在醫(yī)生或臨床營養(yǎng)（醫(yī)）師指導(dǎo)下確定推薦攝入量；采用口服或管飼，試驗用樣品每日攝入量不低于總能量的40%，剩余能量應(yīng)在醫(yī)生或臨床營養(yǎng)（醫(yī)）師指導(dǎo)下攝入，應(yīng)具有可比性。
計算上述熱卡攝入量時，如患者BMI＜24kg/m2，使用實際體重；如患者BMI≥24kg/m2，使用標(biāo)準(zhǔn)體重。
研究期間，試驗組和對照組用藥應(yīng)具有可比性。
六、觀察指標(biāo)
（一）安全性指標(biāo)
1.胃腸道發(fā)生腹脹、腹瀉、惡心、腹痛、嘔吐、便秘等癥狀的次數(shù)；
2.發(fā)生感染性并發(fā)癥（吸入性肺炎、腹膜炎、鼻竇炎等）以及導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥（鼻咽部黏膜損傷、喂養(yǎng)管堵塞等）的次數(shù)；
3.生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能等生化指標(biāo)；
4.發(fā)生其他與產(chǎn)品相關(guān)或可能相關(guān)的不良事件和嚴(yán)重不良事件的次數(shù)。
（二）營養(yǎng)充足性指標(biāo)
試驗前后體重、體質(zhì)指數(shù)、去脂體重、體成分、血清白蛋白、總蛋白、血紅蛋白等指標(biāo)，以及其他國際公認(rèn)的營養(yǎng)學(xué)評價指標(biāo)。
（三）特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果指標(biāo)
1.腎功能相關(guān)指標(biāo)：包括但不限于以下任何一項，（1）血尿素氮、血肌酐；（2）估算腎小球濾過率；（3）尿蛋白定量；（4）殘余腎功能。
2.并發(fā)癥相關(guān)指標(biāo)：包括但不限于以下任何一項，（1）C-反應(yīng)蛋白；（2）甘油三酯、總膽固醇；（3）血糖；（4）二氧化碳結(jié)合力；（5）電解質(zhì)（鉀、鈉、氯、鈣、磷）；（6）肝功能（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶等）。
3.生活質(zhì)量。
4.依從性。
可以采用國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)對患者生活質(zhì)量和依從性進(jìn)行評價。
七、結(jié)果判定
如與已經(jīng)批準(zhǔn)注冊全營養(yǎng)配方食品對照，當(dāng)試驗用產(chǎn)品滿足安全性、營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果均不劣于全營養(yǎng)配方食品，且營養(yǎng)充足性或特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果至少有一項指標(biāo)優(yōu)于全營養(yǎng)配方食品時，考慮此產(chǎn)品可作為腎病全營養(yǎng)配方食品。
如與已經(jīng)批準(zhǔn)注冊的腎病全營養(yǎng)配方食品或腸內(nèi)營養(yǎng)制劑對照，當(dāng)試驗用樣品滿足安全性、營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果均不劣于對照樣品時，考慮此產(chǎn)品可作為腎病全營養(yǎng)配方食品。
（一）安全性判定
滿足以下所有條件可判定安全：胃腸道反應(yīng)、感染性并發(fā)癥、導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥、與產(chǎn)品相關(guān)或可能相關(guān)的不良事件和嚴(yán)重不良事件等不劣于對照組。
（二）營養(yǎng)充足性判定
試驗組和對照組相比，試驗前后體重、體質(zhì)指數(shù)、去脂體重、體成分、血清白蛋白、總蛋白、血紅蛋白等指標(biāo)維持或改善程度均不劣于對照組時，判定營養(yǎng)充足性不劣于對照組；當(dāng)以上指標(biāo)中至少有一項改善程度優(yōu)于對照組而其他指標(biāo)不劣于對照組時判定營養(yǎng)充足性優(yōu)于對照組。
（三）特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果判定
特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果判定主要考慮以下指標(biāo)：
1.腎功能相關(guān)指標(biāo)；
2.并發(fā)癥相關(guān)指標(biāo)；
3.生活質(zhì)量；
4.依從性。
判定原則如下：當(dāng)上述1、2、3、4四個指標(biāo)均不劣于對照組，則判定臨床效果不劣于對照組；當(dāng)1、2至少有一項優(yōu)于對照組而其他指標(biāo)不劣于對照組時，判定臨床效果優(yōu)于對照組。
八、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析
參照《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》有關(guān)內(nèi)容執(zhí)行。